Modelo neuropsiquiátrico de la adicción simplificado

Santos García Zapata junio 19, 2025

 



 1, * , 1 , 1
PMCID: PMC9450117 NIHMSID: NIHMS1808595 PMID: 36055726

Introducción

Las observaciones sobre la importancia de regiones cerebrales específicas en patrones de comportamiento específicos se conocen al menos desde el notable caso de Phineas Gage<sup>  , y las formas en que el consumo de alcohol y otras sustancias puede afectar negativamente el comportamiento se han observado durante siglos (o incluso milenios). Lo que faltaba hasta las últimas décadas era una comprensión integral de las bases neurobiológicas de la adicción; sin embargo, este conocimiento es esencial para profesionales clínicos y pacientes.

Los avances en la investigación neurocientífica a nivel anatómico, electrofisiológico y de neuroimagen han contribuido al establecimiento de modelos del sistema nervioso central que ayudan a explicar los signos, síntomas y evolución de los trastornos adictivos en el contexto de factores ambientales relevantes. Tanto los aspectos obvios como los contraintuitivos de la adicción pueden comprenderse ahora mediante la investigación de la neurobiología de la toma de decisiones, la elección, la formación de hábitos y el desarrollo cerebral. Este conjunto de trabajos, en constante evolución y crecimiento, puede resultar intimidante para profesionales clínicos y pacientes, pero la exploración de los conceptos básicos puede ayudar a desvelar el misterio de las conductas adictivas y proporcionar marcos para la prevención y el tratamiento de los trastornos por consumo de sustancias (TUS).

Si bien existen múltiples marcos para ver y considerar la adicción (un término que corresponde a la definición de SUD de moderado a grave en el DSM 5),  incluyendo marcos filosóficos y psicosociales, la mayoría de los investigadores en medicina de la adicción la consideran un trastorno biopsicosocial cerebral crónico, con recaídas, pero tratable. Esto significa que los componentes clínicos de los trastornos adictivos se reflejan en cambios en sistemas de neurotransmisores y redes funcionales cerebrales específicos, cuyo conocimiento puede ayudar a los profesionales clínicos a fundamentar su práctica en la neurociencia. Los efectos compartidos de diversas sustancias son evidentes en los principales modelos neurobiológicos de la adicción, como los delineados por Koob y Volkow  , pero también es importante comprender los efectos neurobiológicos únicos de las diferentes clases de drogas.

En esta revisión, nos centramos en los elementos clave de la adicción y describimos los fundamentos neurobiológicos de estas características. Una revisión completa de la neurobiología está más allá del alcance de esta descripción general. En cambio, nos centramos en los principales procesos madurativos y neuroplásticos que subyacen al inicio y la historia natural del SUD tanto en poblaciones generales, donde los SUD pueden mejorar sin acceso a tratamiento formal, como en casos de búsqueda de tratamiento, que tienden a tener un curso crónico y recidivante. Luego describimos las alteraciones en los circuitos cerebrales que ayudan a explicar la pérdida de control sobre el consumo de drogas en aquellos que han desarrollado una adicción en relación con las tres etapas del ciclo de la adicción: atracón/intoxicación , abstinencia/afecto negativo y preocupación/anticipación (o craving).  Por último, describimos áreas donde se necesita investigación futura para llenar vacíos en el conocimiento.

Inicio e historia natural de los trastornos por consumo de sustancias

La ciencia del desarrollo humano sustenta nuestra comprensión del inicio del TUS.<sup>  Los factores ambientales que influyen en el riesgo de un individuo de consumir sustancias y desarrollar un TUS incluyen no solo la exposición a sustancias en sí, sino también las características de la familia, el vecindario, la escuela y el contexto cultural en el que crece y vive. Estas influencias ambientales interactúan de forma compleja con los genes, así como con la maduración cerebral.<sup>  </sup> La propensión al consumo de sustancias puede surgir antes del primer consumo de alcohol, nicotina u otras sustancias. Se ha demostrado que los entornos estresantes en la primera infancia aumentan la probabilidad posterior de consumo de sustancias y TUS, tanto en investigaciones preclínicas (con animales) como clínicas.<sup>  Por ejemplo, el estudio de cohorte retrospectivo de Experiencias Adversas en la Infancia (ACES) con pacientes de atención primaria (N=~8600) demostró que los pacientes que reportaron más experiencias de abuso y negligencia en la primera infancia eran más propensos a reportar el consumo de sustancias durante la adolescencia o la edad adulta, a tener un TUS y a haber iniciado el consumo de drogas a una edad temprana.<sup> 

Aunque no se ha desarrollado por completo una explicación mecanicista completa, es evidente que los factores genéticos subyacen a un riesgo significativo de trastornos por consumo de sustancias,  y que las interacciones entre la biología y el entorno desempeñan un papel clave en estas trayectorias desde la primera infancia hasta el SUD en la adolescencia y la vida adulta. Se ha demostrado que las modificaciones epigenéticas de la expresión génica vinculan la adversidad del desarrollo temprano con la sensibilidad al estrés y los trastornos de conducta asociados.10 Es importante destacar que el desarrollo cerebral alterado asociado con entornos adversos a veces puede mejorarse.11 Un estudio en la Georgia rural de los participantes en un ensayo  el desarrollo social, el aprendizaje, la memoria, el estado de ánimo y la reactividad al estrés (giro dentado izquierdo, subcampo CA3 del hipocampo y amígdala izquierda) a principios de los 20 años entre los que estaban en el grupo de control del estudio.  Por el contrario, esas disminuciones volumétricas no se observaron en aquellos del grupo cuyas familias habían recibido una intervención experimental centrada en la familia cuando estaban en la escuela secundaria (es decir, la adolescencia temprana).  Estos resultados respaldan la premisa de que las intervenciones basadas en la familia pueden mitigar los impactos en el desarrollo de lo que de otro modo sería un entorno social tóxico (pobreza), incluso sin cambiar otros aspectos de ese entorno.

Se ha demostrado que las intervenciones desde la etapa prenatal y la infancia mejoran los resultados conductuales, cognitivos y de salud posteriores. Por ejemplo, estudios aleatorizados a gran escala muestran que brindar orientación a madres primerizas de bajos ingresos durante el embarazo y los dos primeros años de vida de un niño mediante visitas domiciliarias por parte de enfermeras puede tener diversos efectos positivos duraderos en el niño: no solo reduce el abuso y la negligencia, sino también el inicio del consumo de sustancias y mejora los resultados cognitivos y conductuales en la adolescencia.  Estos y otros estudios longitudinales de intervención preventiva documentan la importancia de los factores de riesgo para el inicio del consumo de sustancias y los posibles beneficios de intervenciones eficaces que aborden con éxito dichos factores de riesgo. 

Una pregunta clave es por qué el consumo de sustancias suele comenzar durante la adolescencia, un período de riesgo para muchos problemas de comportamiento.  ,  La neurociencia del desarrollo ha documentado que el desarrollo cerebral es desigual, y que las estructuras límbicas implicadas en la capacidad de respuesta emocional y la recompensa maduran antes que las áreas corticales prefrontales implicadas en la toma de decisiones, el control de los impulsos y el juicio (véase la Figura 1 ).  Los circuitos de la corteza prefrontal no alcanzan la madurez por completo hasta mediados de los 20.  Un resultado de este desajuste en el desarrollo es una mayor propensión a la toma de riesgos entre los jóvenes.  Si bien esto puede considerarse apropiado para el desarrollo, dado que en este momento de la vida es cuando un individuo se ve desafiado a independizarse de sus padres y a moldear su propia identidad, la propensión a las experiencias novedosas y a la toma de riesgos puede tener resultados muy negativos. La maduración desigual del cerebro adolescente también aumenta la susceptibilidad a las influencias ambientales dominantes durante la adolescencia, como la influencia de los compañeros.  Los riesgos se agravan por el hecho de que, dado que no está completamente maduro, el cerebro adolescente es más vulnerable a los efectos duraderos del consumo de sustancias, incluido un mayor riesgo de adicción.  El riesgo de desarrollar un trastorno por consumo de sustancias es mayor para quienes inician el consumo de sustancias en los primeros años de la adolescencia, y es más probable que la adicción comience en los últimos años de la adolescencia. 

Figura 1:

Figura 1:

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Vistas lateral derecha y superior de la secuencia dinámica de la maduración de la materia gris sobre la superficie cortical. La barra lateral muestra una representación de color en unidades de volumen de materia gris. Se seleccionaron las siguientes regiones para análisis en cada hemisferio: A, circunvolución precentral y corteza motora primaria; B, circunvolución frontal superior, extremo posterior cerca del surco central; C, circunvolución frontal inferior, extremo posterior; D, surco frontal inferior, extremo anterior en la corteza prefrontal ventrolateral; E, surco frontal inferior en la corteza prefrontal dorsolateral; F, límite anterior del surco frontal superior; G, polo frontal; H, corteza sensorial primaria en la circunvolución poscentral; I, circunvolución supramarginal (área 40); J, circunvolución angular (área 39); K, polo occipital; L–N, porciones anterior, media y posterior de STG; O–Q, puntos anterior, medio y posterior a lo largo del extremo anterior de la circunvolución temporal inferior.

(Reproducido de Gogtay N, Giedd JN, Lusk L, et al. Mapeo dinámico del desarrollo cortical humano durante la infancia hasta la adultez temprana. PNAS. 2004;101(21):8174–8179.)

La mayoría de los casos de consumo de sustancias comienzan con tabaco, alcohol y luego cannabis, antes de consumir otras sustancias como la cocaína o los opioides. La mayoría de quienes abusan de los opioides ya han consumido estas llamadas "sustancias de entrada" durante la adolescencia.  ,  Si bien múltiples estudios confirman la coincidencia en el inicio del consumo de sustancias,  ,  los mecanismos neurobiológicos de entrada a la nicotina son los que presentan mayor evidencia. Al aumentar la frecuencia de activación de las neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo, la nicotina puede amplificar los efectos de refuerzo de otras sustancias y las recompensas no relacionadas con drogas (véase más adelante).  , 

Debido a los complejos factores de riesgo biológicos, psicosociales y del desarrollo que interactúan y a los diversos factores de protección que pueden mitigarlos (como una crianza atenta y un fuerte apoyo social), solo un subconjunto de las personas que consumen drogas, incluso en la adolescencia, desarrollan un TUS.  ,  Por ejemplo, utilizando las definiciones del DSM-III-R o del DSM-IV, estudios nacionales retrospectivos en EE. UU. han estimado que alrededor del 9 % de los consumidores de cannabis desarrollarán alguna vez dependencia del cannabis, con tasas más altas para aquellos con inicio temprano, consumo frecuente o consumo de formas más potentes de cannabis. De manera similar, entre el 15 % y el 23 % de los consumidores de alcohol desarrollan dependencia del alcohol, entre el 17 % y el 21 % de los consumidores de cocaína desarrollan dependencia de la cocaína y entre el 32 % y el 67 % de los consumidores de tabaco desarrollan dependencia de la nicotina.  , 

De quienes desarrollan un TUS, muchos informan una remisión actual de sus síntomas. Más de 20 millones de personas en los EE. UU. informan estar en recuperación del consumo problemático de sustancias; la mayoría de estas personas no recurrieron a un tratamiento formal o este les era inaccesible, pero pueden pasar años o décadas sin síntomas de TUS. 28-30  casos, los TUS se resuelven por sí solos como resultado de la maduración o debido a cambios en las circunstancias o entornos de vida; la famosa desistencia del consumo de opioides entre los soldados de la guerra de Vietnam que regresaban a los EE. UU. es un ejemplo.  Sin embargo, un estudio longitudinal reciente que siguió a 11 cohortes tempranas del estudio anual Monitoring the Future encontró que la mayoría de los estudiantes de último año de secundaria que habían reportado síntomas de TUS cuando fueron encuestados a fines de la década de 1970 o principios de la de 1980 aún reportaban síntomas de TUS más de tres décadas después, a los 50 años, lo que indica un curso a largo plazo para muchos TUS que surgen temprano en la vida (es decir, en la adolescencia). 

Entre las personas admitidas a tratamiento por SUD (especialmente SUD grave), está bien documentado un curso crónico y recurrente.  ,  ,  El uso de sustancias en el año posterior a las intervenciones de tratamiento varía, pero se ha estimado en un 40-60%,  con estudios más largos que sugieren múltiples ciclos de uso intensivo, abstinencia periódica, intercalados con encarcelamiento para muchos.  ,  ,  ,  Si bien el tratamiento es un amplio predictor de remisión,  ,  ,  el patrón crónico y recurrente subyacente permanece y puede entenderse basándose en la neurobiología del ciclo de adicción ( Figura 2 ).  , 

Figura 2:

Figura 2:

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Las tres etapas de la adicción: Atracón/Intoxicación , la etapa en la que un individuo consume una sustancia intoxicante y experimenta sus efectos gratificantes o placenteros, involucra principalmente las estructuras de los ganglios basales; Retirada/Afecto Negativo , la etapa en la que un individuo experimenta un estado emocional negativo en ausencia de la sustancia, involucra las respuestas de la hormona del estrés y la amígdala extendida; y Preocupación/Anticipación , la etapa en la que uno busca sustancias nuevamente después de un período de abstinencia, involucra interacciones de la corteza prefrontal, la amígdala extendida y los ganglios basales.

(Reproducido del Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU. (HHS), Oficina del Cirujano General, Enfrentando la adicción en Estados Unidos: Informe del Cirujano General sobre alcohol, drogas y salud. Washington, DC: HHS, 2016.)

Notas: El azul representa los ganglios basales, involucrados en la etapa de atracón/intoxicación. El rojo representa la amígdala extendida, involucrada en la etapa de afecto negativo/retirada. El verde representa la corteza prefrontal, involucrada en la etapa de preocupación/anticipación. No se muestra el neurotransmisor noradrenalina, que también se activa en la amígdala extendida durante la abstinencia. CPF: corteza prefrontal; DS: cuerpo estriado dorsal; NAc: núcleo accumbens; BNST: núcleo del lecho de la estría terminal; CeA: núcleo central de la amígdala; ATV: área tegmental ventral.

Cambios neuroplásticos en la adicción y el ciclo de la adicción

Entre los cambios aparentes con el consumo crónico de drogas está la formación de tolerancia y dependencia física . Si bien no son sinónimos de adicción, la tolerancia y la dependencia se desarrollan cuando el cuerpo se adapta a la presencia frecuente de una sustancia exógena contrarrestando sus respuestas de señalización intracelular, como los niveles de adenil ciclasa, y reduciendo su propio sistema de señalización endógena relacionado (endorfinas y dinorfinas en el caso de las drogas opioides, o regulando a la baja los receptores cannabinoides CB1 en el caso del cannabis, etc.). La tolerancia resultante es la necesidad de dosis crecientes de la droga para producir el efecto deseado; y la dependencia física resultante lleva a la aparición de síntomas de abstinencia cuando se interrumpe la droga. Si bien la tolerancia y la abstinencia (es decir, la dependencia física) suelen ser parte de la adicción, muchas sustancias, incluidos múltiples medicamentos recetados, pueden producir dependencia y tolerancia sin producir adicción. Además, la gravedad y la duración de los síntomas de abstinencia dependen de la droga específica consumida.

La adicción, per se, surge cuando el individuo pierde el control sobre el consumo de la sustancia (es decir, pasa mucho tiempo consumiendo una sustancia, consume cantidades mayores a las previstas, etc.). Se ve impulsada por la formación de asociaciones entre la droga y las señales ambientales e internas que desencadenan el ansia o la prominencia del incentivo ; cambios neurobiológicos que conducen a una disforia intensificada durante la abstinencia, así como a una mayor preocupación por la droga; y una reducción del control autoinhibitorio sobre el consumo de la droga, a pesar de que, en muchos casos, se es consciente de que la droga ha adquirido demasiada importancia y está perjudicando la salud y otros aspectos de la vida del individuo, como las relaciones personales, los estudios o el trabajo  , 

Como se muestra en la Figura 2 , tres áreas del cerebro son críticas para estos procesos: los ganglios basales , la amígdala extendida y la corteza prefrontal .  Los cambios en los circuitos de estas áreas cerebrales desempeñan papeles clave en tres etapas repetitivas del ciclo de la adicción, respectivamente: atracón/intoxicación , los efectos agudos de recompensa y refuerzo al tomar la droga; abstinencia/afecto negativo , los síntomas físicos y emocionales desagradables asociados con un período de abstinencia; y preocupación/anticipación , ansia por la droga en respuesta a señales internas y externas. Las relaciones dinámicas entre estas tres etapas ayudan a explicar los patrones de consumo excesivo, seguido de la abstinencia (que puede ser breve o prolongada) y luego el uso recurrente para aliviar los estados internos negativos o en respuesta a la motivación anticipatoria. Las clases de sustancias difieren en cómo producen sus efectos, especialmente en la fase de atracón/intoxicación, así como en cómo y en qué medida interrumpen los circuitos relevantes, pero los patrones generales son consistentes en todas las sustancias.

Atracón/intoxicación.

Ya sea inmediatamente o poco después de tomar una droga (la rapidez depende de las propiedades específicas de la sustancia y el modo de administración), el individuo experimenta una euforia gratificante (es decir, refuerzo positivo) y, en el caso de una persona con dependencia o adicción, alivio de los síntomas de abstinencia (es decir, refuerzo negativo). Los correlatos neurobiológicos exactos del placer experimentado o el "subidón" de la droga son debatidos y pueden diferir para diferentes sustancias (ver Direcciones futuras , a continuación), pero bien entendido es el papel de la señalización de la dopamina en las neuronas que se proyectan desde el área tegmental ventral (VTA) al núcleo accumbens (NAC) en la construcción de asociaciones entre el consumo de drogas y la recompensa, reforzando esas asociaciones cada vez que se repite el consumo de drogas y reforzando las asociaciones entre la droga y las señales internas y externas.  Múltiples estudios preclínicos en roedores han identificado las acciones neuronales y neuroquímicas de las drogas en este circuito dopaminérgico VTA-NAC (ver Koob y Volkow  para una descripción completa de estas vías). Si bien los mecanismos de acción varían según el fármaco, el aumento de la actividad de la dopamina en los ganglios basales es responsable de las propiedades reforzadoras de todas las sustancias cuyo uso indebido puede generar adicción.

Cuando se descubrió por primera vez una asociación entre la dopamina y el refuerzo positivo en estudios con roedores en la década de 1970,43  44  creía que la dopamina era el neurotransmisor responsable de los sentimientos de recompensa que impulsan la búsqueda de drogas. Durante las décadas posteriores, la dopamina llegó a ser considerada como la "sustancia química del placer", y esta idea se expresó ampliamente en los medios de comunicación y en las explicaciones científicas populares sobre la adicción a las drogas. En las últimas dos décadas, la ciencia de la dopamina se ha apartado de esta concepción popular con el descubrimiento de que la dopamina tiene más que ver con el aprendizaje de refuerzo y la búsqueda motivada de objetivos, y probablemente no con los efectos hedónicos de las drogas, que involucran a otros sistemas de neurotransmisores, incluidos los opioides endógenos y los cannabinoides.  La señalización de la dopamina en los ganglios basales controla la prominencia de las señales (externas o internas) que generan la acción. Se libera en el  tanto en anticipación de las recompensas como cuando las recompensas exceden las expectativas, y se disminuye cuando las recompensas no se materializan o son menores de lo esperado.

El desarrollo de la prominencia de incentivos es una respuesta neuroplástica crucial a las recompensas naturales, como la comida, que es secuestrada por las drogas. A través del condicionamiento y la expectativa de recompensa, se forma una memoria que incentivará las conductas para consumir la recompensa (p. ej., comida o drogas). Las memorias condicionadas que impulsan la prominencia de incentivos hacia los estímulos condicionados son fundamentales para la supervivencia, pero también facilitan el desarrollo de una adicción. Cuando se administran drogas repetidamente, se libera dopamina cuando el individuo encuentra o experimenta las señales asociadas con la droga antes de su consumo, lo que impulsa las conductas para obtenerla.  La prominencia de incentivos tiene el efecto motivacional de impulsar la búsqueda de drogas durante la fase de anticipación/preocupación (descrita más adelante).

Dependiendo de la clase de fármaco, la señalización dopaminérgica en los ganglios basales puede mejorarse a través de varios mecanismos diferentes, incluyendo: aumentos directos o indirectos en la actividad de las neuronas dopaminérgicas del VTA, aumento de la liberación terminal de dopamina, bloqueo de la recaptación de dopamina o mejora de las acciones postsinápticas de la dopamina en las neuronas NAC. Un mecanismo neuroplástico adicional compartido entre la mayoría de los fármacos con su administración repetida es el aumento de la proporción del receptor de glutamato, receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA), con respecto al receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), lo que resulta en una transmisión excitatoria mejorada hacia las neuronas dopaminérgicas del VTA.  ,  Véase el Recuadro 1 para resúmenes de los mecanismos de acción específicos de las principales clases de fármacos.

Cuadro 1: Mecanismos de refuerzo (señalización de dopamina) para las principales clases de fármacos.

OPIOIDES

Los opioides, como la morfina, la heroína, el fentanilo y los analgésicos recetados como la oxicodona, aumentan indirectamente la señalización dopaminérgica en los ganglios basales a través de su acción sobre receptores opioides específicos, especialmente el receptor opioide mu. La investigación preclínica muestra que la activación de los receptores opioides mu en las células de ácido gamma aminobutírico (GABA) del ATV desinhibe las neuronas dopaminérgicas, aumentando su actividad y potenciando la liberación de dopamina en el NAC. 

ALCOHOL

Los efectos reforzantes del alcohol se han asociado con procesos que involucran múltiples dianas moleculares, incluyendo la potenciación de la señalización opioide a través de los receptores opioides mu. El alcohol también potencia la neurotransmisión GABAérgica mediante sus efectos directos en los receptores GABA-A, que se cree que contribuyen a la recompensa y a sus efectos ansiolíticos 

ESTIMULANTES (COCAÍNA Y SUSTANCIAS SIMILARES A LAS ANFETAMINAS)

Los efectos reforzantes de los estimulantes están mediados por sus efectos directos sobre las neuronas dopaminérgicas. La cocaína aumenta los niveles de dopamina principalmente al inhibir el transportador de dopamina, reduciendo así su recaptación sináptica. Sin embargo, las sustancias similares a las anfetaminas inhiben el transportador y aumentan directamente la liberación vesicular de dopamina.  En cualquier caso, el efecto neto es el aumento de la dopamina en el NAC. Los efectos de esta clase de drogas también están mediados por el aumento de la activación de otros sistemas monoamínicos, la serotonina y la noradrenalina.  La predisposición a un sistema monoamínico en particular depende del estimulante específico. Por ejemplo, las catinonas (sales de baño) tienen un mayor efecto sobre la serotonina que la anfetamina, que está predispuesta a los sistemas dopaminérgico y noradrenalinérgico. 

BENZODIAZEPINAS

Las benzodiazepinas son moduladores alostéricos de los receptores GABA-A, lo que significa que su unión modifica la respuesta del receptor a sus ligandos estándar. Aunque tanto las neuronas GABA como las dopaminérgicas del ATV expresan estos receptores, las benzodiazepinas se unen a los que contienen la subunidad alfa-1, que solo se encuentra en las neuronas GABA del ATV y está ausente en las neuronas dopaminérgicas del ATV.  inhibición resultante de las neuronas GABA del ATV aumenta la liberación de dopamina. En estudios con humanos, las benzodiazepinas potencian los efectos subjetivos de los opioides, incluyendo la sensación de euforia y el gusto, lo que indica que las propiedades gratificantes de estas drogas podrían ser sinérgicas, lo que explica su uso conjunto. 55  combinación de ambas clases de drogas también se ha relacionado con el aumento del riesgo de sobredosis, debido a su efecto común de inhibición de la respiración 

NICOTINA

Los efectos de refuerzo de la nicotina están mediados por receptores múltiples en el VTA y el NAC,  y sus acciones en los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) subtipo alfa-4 beta-2 parecen ser parte integral de estos efectos.58  de aumentar la tasa de descarga de dopamina, la nicotina cambia el patrón de descarga para favorecer un modo fásico o de ráfaga.59 La ráfaga de dopamina promueve la formación de asociaciones entre estímulos y recompensas, y esta puede ser la base de los efectos de mejora del refuerzo de la nicotina en combinación con otras sustancias.60 ,  de la iniciación en la cocaína estaba asociado con un uso más persistente de cocaína y adicción, en consonancia con el efecto de preparación que encontraron en un modelo animal. Por el contrario, la cocaína no parece preparar la respuesta a la nicotina.  vínculos entre la nicotina y la adicción posterior a otras clases de drogas, como los opioides, no están completamente establecidos.

CANNABINOIDES

Los cannabinoides activan los receptores cannabinoides tipo 1 (CB1) en el ATV, pero el mecanismo por el cual esta activación facilita la liberación de dopamina no se comprende bien. La investigación farmacológica de los receptores de cannabis está aportando pistas. Por ejemplo, a la luz de los efectos reforzantes y aversivos, a veces contradictorios, del cannabis, Spiller y sus colegas documentan la importancia del equilibrio de la activación de los receptores CB1 y CB2 en los efectos del cannabis.  Su trabajo sugiere que los efectos reforzantes y aversivos podrían estar mediados por la expresión diferencial de los receptores CB1 y CB2.

Otro componente importante de la etapa de atracón/intoxicación es la liberación de dopamina y glutamato (un neurotransmisor excitatorio) en el cuerpo estriado dorsal, que participa en el reforzamiento conductual.  ,  Este es otro mecanismo a través del cual los procesos de aprendizaje contribuyen al desarrollo del consumo compulsivo de drogas. De hecho, la adicción a veces se compara con una habilidad bien aprendida, difícil de desaprender (véase " Future Directions" más adelante).

Retraimiento/Afecto negativo.

Koob y Volkow destacan la importancia de los estados emocionales y recuerdos negativos en el ciclo de la adicción, basándose tanto en las respuestas expresadas por sujetos humanos como en estudios de fMRI correlacionados con la activación de la amígdala y el hipocampo durante episodios de ansia. 

A medida que la droga abandona el organismo y sus efectos agudos disminuyen, una persona que ha desarrollado una adicción puede experimentar no solo los síntomas físicos de abstinencia, que suelen ser relativamente breves, sino también síntomas emocionales negativos y prolongados que forman parte de las adaptaciones duraderas de la adicción. El estado emocional negativo durante la fase de abstinencia del ciclo adictivo se debe a una mayor sensibilidad de la amígdala extendida al estrés, mediada en parte por una mayor señalización del factor liberador de corticotropina (CRF), la noradrenalina y la dinorfina. La sensación de estrés causada por esta actividad en la amígdala extendida, agravada en algunos casos por los intensos síntomas físicos de la abstinencia, es una de las razones por las que es incorrecto pensar que las personas con adicción simplemente tienen un impulso hedónico, motivado por la euforia o el subidón que produce la intoxicación por drogas. En gran medida, las personas con adicción se ven motivadas por el alivio, por escapar del estrés y el sufrimiento de la abstinencia, que en muchos casos puede ser intenso o incluso insoportable.

Preocupación/Anticipación

Una característica central del SUD, especialmente las formas más graves (es decir, la adicción), es el ansia, a veces descrita como una necesidad abrumadora y una compulsión urgente de usar una sustancia después de un período de abstinencia (corto o largo).  ,  ,  Esta etapa de preocupación/anticipación en el ciclo de la adicción implica una interacción recíproca de las vías dopaminérgicas de la corteza prefrontal, el área del cerebro más asociada con las conductas dirigidas a objetivos, la autoinhibición y el juicio, con la amígdala extendida y los ganglios basales.

La señalización en las conexiones dopaminérgicas y glutamatérgicas entre la corteza prefrontal y los ganglios basales motiva la búsqueda de la droga en respuesta a señales. Las conexiones inhibitorias entre la corteza prefrontal y el estriado dorsal, debilitadas por el consumo crónico de sustancias, permiten que la respuesta habitual —el consumo de la droga— prevalezca. Estas señales inhibitorias debilitadas son especialmente ineficaces ante las sensaciones disfóricas generadas por los neurotransmisores del estrés en la amígdala extendida. Este cambio en el equilibrio de los sistemas de "Avanzar" y "Parar", coordinados por la corteza prefrontal, ayuda a explicar el curso crónico y recurrente de la adicción. 

Direcciones futuras

Se sabe mucho sobre la neurobiología de la adicción, al menos en términos generales, incluyendo el desarrollo de la prominencia de incentivos y la autoinhibición comprometida que sustenta el uso compulsivo de drogas. Pero hay áreas donde nuestro conocimiento sigue siendo limitado. Una, curiosamente, es la neurobiología del placer mismo. Una mayor comprensión de que la dopamina tiene que ver principalmente con el refuerzo pero no con la percepción hedónica ha dejado un vacío en nuestra comprensión de qué es placentero acerca de las recompensas. Algunas investigaciones apuntan a los llamados "puntos calientes hedónicos" en la corteza orbitofrontal, la ínsula, el NAC, el pálido ventral y el núcleo parabranquial pontino que se han identificado en conjunción con el "gusto" en modelos animales.  El gusto aquí se distingue de la señal anticipatoria (y relacionada con la dopamina) de "querer". La actividad en los puntos calientes hedónicos durante la experiencia placentera implica la señalización endógena de opioides, endocannabinoides y orexina (pero no de dopamina),  y aún queda por ver cómo interactúan las diferentes drogas con estos puntos calientes. Pero es casi seguro que la neurobiología del placer, incluyendo el subidón de las drogas, no será la simple historia de un neurotransmisor que inunda el cerebro de sensaciones placenteras.

Otra laguna en nuestra comprensión es la neurobiología de la recuperación de la adicción. Entendemos cómo cambia el cerebro cuando se desarrolla un SUD, pero aún sabemos muy poco sobre cómo el cerebro restablece el equilibrio entre los sistemas alterados durante el consumo activo de drogas. La investigación clínica longitudinal sugiere que la recuperación estable es más probable con largos períodos de abstinencia con apoyo.  ,  Sin embargo, la susceptibilidad a la recaída incluso después de años de abstinencia no es rara, lo que indica firmemente que algunos cambios neuroplásticos, por ejemplo, las asociaciones aprendidas entre las drogas y la recompensa que se formaron durante el desarrollo del trastorno, se debilitan solo muy gradualmente. La adicción a menudo se compara con andar en bicicleta: puede que no hayas montado en una en años; sin embargo, si te subes a una, podrás montarla bastante bien. Entre las muchas vías de investigación sobre el tratamiento de la adicción que se están siguiendo, una es encontrar formas de identificar y debilitar esas asociaciones aprendidas entre una droga y sus señales que inducen el ansia. También es posible que los distintos trastornos por consumo de drogas tengan diferentes impactos a  plazo en quienes se han recuperado, y es probable que las diferencias individuales influyan. Podrían existir múltiples trayectorias neurobiológicas de recuperación.

Conclusiones

El marco médico de la adicción como un trastorno cerebral crónico y recurrente ha tardado en ganar adeptos fuera de la medicina, y los estudios muestran que incluso los médicos se aferran a puntos de vista estigmatizadores que ven a las personas con adicción como malas o débiles.  El marco médico ha sido crucial para la investigación que explica la neurobiología de la adicción y ha sido esencial para desarrollar tratamientos efectivos, como los que existen actualmente para el trastorno por consumo de opioides. Sin embargo, dado que los mecanismos de aprendizaje son tan centrales en los procesos que hacen que el consumo de drogas sea compulsivo en las personas con adicción, algunos críticos argumentan que el marco médico es excesivamente reductivo y pesimista, e incluso desempoderador para las personas que pueden escuchar "trastorno cerebral" o "enfermedad cerebral" y asumir que de alguna manera significa no tratable o incurable, lo cual no es el caso.  ,  Estas preguntas terminológicas (y en algunos casos, filosóficas) seguirán siendo áreas fructíferas de debate e investigación. En todo caso, enmarcar la adicción como una conducta aprendida (además de una enfermedad) ayuda a defender la necesidad de una mayor inversión social y sanitaria en la prevención: puede ser que la forma más segura de evitar que la gente ande en bicicleta sea evitar que aprendan a hacerlo en primer lugar.

La adicción se presenta en una minoría de personas que consumen drogas repetidamente, como resultado de una combinación de factores de riesgo biológicos y psicosociales. Las vías de la adicción implican cambios en los neurocircuitos de las regiones límbicas y prefrontales, y algunos de estos cambios neuroplásticos pueden tardar en resolverse o revertirse, incluso con meses o años de abstinencia, lo que justifica que la adicción se considere un trastorno cerebral crónico con alto riesgo de recaída. Esta comprensión de la adicción ha sido crucial para impulsar la investigación biomédica y encontrar y desarrollar tratamientos. Educar al público, a los responsables políticos y a los profesionales clínicos sobre la eficacia de estos tratamientos es crucial para combatir el estigma que ha impedido su adopción generalizada.

Puntos clave:

  • La neurociencia del desarrollo ayuda a explicar el riesgo de aparición del consumo de sustancias y de trastornos por consumo de sustancias.

  • Los trastornos graves por consumo de sustancias implican cambios en las áreas límbicas y prefrontales del cerebro después de la exposición crónica a drogas.

  • Los ciclos de adicción implican asociaciones aprendidas y reforzadas entre las drogas y las señales que desencadenan la anticipación de esa recompensa (conocida como saliencia de incentivo), así como una mayor disforia durante la abstinencia y un debilitamiento de los circuitos corticales prefrontales necesarios para inhibir las respuestas habituales.

Sinopsis:

Si bien la experimentación con sustancias suele comenzar en la adolescencia, los trastornos por consumo de sustancias suelen desarrollarse al final de la adolescencia o al principio de la adultez, a menudo en personas vulnerables debido a factores de riesgo biológicos y socioeconómicos. Los trastornos graves por consumo de sustancias —sinónimo de adicción— implican cambios en las áreas cerebrales límbicas y prefrontales tras la exposición crónica a las drogas. Estos cambios implican asociaciones aprendidas entre la recompensa de la droga y las señales que desencadenan la anticipación de dicha recompensa (conocidas como prominencia del incentivo), así como una mayor disforia durante la abstinencia y un debilitamiento de los circuitos prefrontales necesarios para inhibir las respuestas habituales.

Puntos de atención clínica:

  • La neurociencia del desarrollo ayuda a demostrar tanto el poder negativo de los entornos de riesgo como el poder positivo de las intervenciones de prevención.

  • Los tratamientos que reducen las propiedades gratificantes y reforzadoras de las sustancias abordan un componente clave de la fase neurobiológica de atracón/intoxicación del ciclo de adicción.

  • Tanto los síndromes de abstinencia aguda como los afectos negativos relacionados con la abstinencia a largo plazo son factores de riesgo clave para la recaída.

  • Brindar apoyo a los pacientes en recuperación en momentos de estrés aborda un factor de riesgo clave de recaída, como lo demuestran múltiples estudios en neurociencia.

Notas al pie

Aviso legal del editor: Este es un archivo PDF de un manuscrito sin editar, aceptado para su publicación. Como servicio a nuestros clientes, proporcionamos esta versión preliminar del manuscrito. El manuscrito se someterá a corrección de estilo, composición tipográfica y revisión de las pruebas resultantes antes de su publicación definitiva. Tenga en cuenta que durante el proceso de producción podrían detectarse errores que podrían afectar el contenido, por lo que se aplican todos los avisos legales aplicables a la revista.

Descargo de responsabilidad del editor: Descargo de responsabilidad: Las opiniones expresadas en este manuscrito son las de los autores y no representan necesariamente las opiniones del Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas, los Institutos Nacionales de Salud o el Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU.

Divulgaciones: Compton declara tener participaciones accionarias a largo plazo en General Electric Company, 3M Companies y Pfizer, Inc., no relacionadas con el manuscrito. Los demás autores no tienen ninguna declaración que declarar.

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